バイオカフェレポート「生命の根源物質 ５-アミノレブリン酸（ALA）」
2016年6月17日 茅場町サン茶房でバイオカフェを開きました。お話はSBIファーマ株式会社取締役執行役員CTO田中徹さんによる「生命の根源物質５-アミノレブリン酸（ALA） → ALAにできること、それはミトコンドリアの活性化」でした。
はじめに弘田久美子さんのヴァイオリン演奏がありました。梅雨時なので、水つながりでヘンデルの水上の音楽などが選曲されました。アンダーソンが作曲した弓を使わないヴァイオリン曲もとても楽しい演奏でした。
田中徹さんのお話
弘田久美子さんの演奏
主なお話の内容
はじめに
コスモ石油で光合成が高まる植物の生長促進剤をつくり、沙漠緑化などを手がけてきた。そのうち、これは人間にも効きそうな気がしてきた。その一つがミトコンドリアの働きを助け高める働き。石油関係で付き合いが多い中東には糖尿病の人、その予備軍の人が多い。その人たちにALAを使ってもらい効果があることがわかった。
ALAの３つの作用
今日は主な3つの働きについて紹介する。
- 腫瘍細胞を光らせる。脳腫瘍の術中診断薬としてすでに市販されている。
脳腫瘍では薬価収載済み。膀胱がんや腹膜播種への提供拡大を目指した治験が進行中。
診断だけでなく癌の光治療の研究も始まっている。 - 人間の細胞を元気にする。機能性表示食品としてミトコンドリアの働きを高めることで、人間も元気になる。
- 植物を元気にする。葉緑体の働きを高める肥料として市販されている。
ALAとは
ALAは体内でつくられる天然のアミノ酸で、緑茶、吟醸酒、赤ワインなどの食品にも含まれている。甘酒で夏の疫痢を乗り越えられると言われたが、これは酒かすや甘酒にALAが多く含まれているためと考えられる。最初に酒かすからALAを抽出して配合したドリンクを販売。その後、食品区分を獲得。安全性については、LD50といって実験動物の半分が死ぬ量を調べようとしたが飲ませられるだけのませても一匹も死ななかった。ちなみに食塩のLD50 は200ｇ、ウイスキーは１本、ビタミンCは700ｇ。ALAは水溶性なので、尿で排出され体内に蓄積されない。
このほかに医薬品、化粧品、肥料、魚介類の飼料への添加物として利用されている。
ALAの働き
36億年前、生命が誕生したころ、地球には酸素がなく、雷鳴が轟いているような環境で、有機物は存在しなかった。
ミラーの実験では、原始の海と同じ成分の溶液と太古の大気を用意し電気放電を起こすと、有機化合物ができることが証明された。その中の一つにALAがある。ALAは天然のアミノ酸だから、地球の歴史からいっても、生物が長くつきあってきた物質だといえる。
ALAが８個集まるとでポルフィリンができる。この分子は平らな座布団のような形でエネルギーを載せて運ぶのに都合がよい。電子伝達系では、鉄と結びついてヘムとなり鉄を運んでいる。
葉緑体では鉄でなくマグネシウムを運ぶ役をしている。ALAは葉緑体やヘムになる前駆体のような役割をしている。ALAは普通のアミノ酸と違ってミトコンドリアでつくられ、ミトコンドリアはすべての細胞に2000個くらいある。
ALAの生産
ALAを化学合成法でつくるときシアン化物を使う。シアン化物は有毒で反応に時間がかかり収率も低い。100mg合成するのに5万円くらいかかる。そこで、発酵法を試みた。
ロドバクター（光合成菌）がプロテオバクテリアになり、真核細胞の生物が取り込んだのがミトコンドリアであることから、ロドバクターをタンク培養して光を当ててみた。ところが、タンクの外から光をあてると、内部の陰の部分にいる微生物は良く働かず、3500万円かかったリアクターが無駄になってしまった。
そこで、10万株の中から光がなくても増殖できる株の育種に成功した。36億年の進化を試験管内で行った実験だったと自負している。
この菌から発酵法でALAを生産すると、コストパフォーマンスが高く、大量生産が可能で、安全性が高く、環境負荷が低かった。この成果に1999年、日本生物工学会技術賞をいただいた。
植物分野での利用
植物に対しては、精製していないミネラルを含んだALAは生長促進剤で肥料の働きをもっている。これは、ペンタキープという製品になり、緑が濃くなるので、二酸化炭素の固定速度が向上する。光合成でできた糖が葉に蓄積し、水が糖に置き換わるために植物は枯れにくくなり、結果的に耐塩性が向上した。中国北部の沙漠の緑化に利用されている。
収量100％というぐらい、植物の栽培が上手なオランダでALAを使ったところ、収量がさらに７％あがった。オランダの農業関係の展示会には約2000のブースが出展するが、その中でグランプリを獲得した。
ALAは光合成１と光合成２という二つの反応の間をつなぐチトクロムの原料となり電子伝達系が高まるため光合成が向上する。
ミトコンドリアでは、食べ物をエネルギー（エネルギーの通貨と呼ばれるATP）と水にする電子伝達系を支える働きをする。実際にはミトコンドリアの中でできたALAはミトコンドリアを出て2量体になり、やがてコプロポルフィリンになりABCトランスポータによりミトコンドリアに戻ってくる。このことから、摂取したALAも体内で合成されるALA同様に電子伝達系に届くことがわかった。
食品分野でのALA
ALAはミトコンドリアの中でコンプレックス、２、３、４という4種類の複合体の中で中心的な役割を果たしていて、コンプレックス４でATPを生み出す。コンプレックス４をいろいろなヒトの皮膚から調べたところ、加齢で減ることがわかった。若い実験動物を使ったときは差がでなかったが、リタイアマウスを自分でつくって実験して、加齢が関係することが明らかになった。
「元気がない」とは文字どおり元気がない状態をいうが、これらの症状は、実際には貧血、精神疾患（アルツハイマーやパーキンソン）、肌の乾燥（コンプレックス４で水ができるから）からきていて、元気がないように見える状態を作っていることになる。
医薬品としてのALA
ALAは医薬品としての利用が期待される。
○糖尿病
ALAを合成する酵素をつくれないネズミは糖尿病になるが、外からALAを与えたら治った。ALAをのむと体温があがり、運動時の乳酸の蓄積も防ぐことができた。
境界型糖尿病（まだ糖尿病の薬を飲んでいない人）を対象に、ブドウ糖の代謝を調べた。効果が認められた。ALAをシャペロンがミトコンドリアに運ぶ。これを阻害するのはグルコースだから食べ過ぎはだめ。
○遺伝性ミトコンドリア病
遺伝性ミトコンドリア病（若くして亡くなる）患者は約1000人いるといわれている。これは出生前にわかるので、早くからALAを投与したら、この子どもたちを救えないだろうか。
○がん
ALAが集まってプロフィリンになり、正常細胞では鉄と結びついてヘムになって代謝される。がん細胞だと、鉄と結びつかないでプロトプロフィリンになり蓄積する。これが特定の光をあてたときに蛍光を発するので、がん手術で患部を切除するときに利用されている。
プロトポリフィリンが蓄積されている状態で、光や熱などのエネルギーを与えるとがん細胞にアポトーシス（細胞の自殺）が誘導される。
元気でいるために
・有酸素運動を行う。
・食べすぎない。食べすぎはALAを下げる。
・笑う
・ミネラルやビタミンを摂取する（ビタミンB6、鉄分、亜鉛、硫黄など）
・夜更かしはしない。ALAは夜、つくられる。
・真っ暗にして眠る（光があると就寝中のALA生産が低下する）
会場風景
話し合い
- ミラーの実験では、ALAが8個でポルフィリンができたことが確認されたのか → イエス。 ミラーの実験の追試でわかった。
- 光合成を人工的に行わせることはできるのか → できるとは思うが、生物のすごさは光合成を行うものを自己再生するところ。
- 植物の光伝達系の無駄を減らしていくことはできるか → 光合成の効率がいいときは、トウモロコシはC4で光合成効率は２％。ちなみに太陽電池は15％。エネルギーの貯蔵は植物のほうが得意。電池は重量当たりの蓄電量が低い。
- ALAを発酵法でつくるときは、連続法か → バッチで行う。大きいタンクでつくる。
- 老化でヘムの生合成が落ちる理由は → ちゃんと調べた研究者はいない。核の遺伝情報そのものが劣化するとは考えにくい。加齢によりミトコンドリアの老化でALA生産が落ちるのだろう。
- ALAを摂取するとミトコンドリアも増えるのか → ミトコンドリアが増えたというデータはとれている。
- 2型糖尿病にALAは効果があるといえるのか → ALAを摂取してインシュリンの量を減らすころに成功した人はいる。
- がん細胞が死ぬしくみを説明してほしい → ALAをとるとヘムの前段のポルフィリンがたまる。これは光感受性物質なので光をあてるとがん細胞が死ぬ。放射線や熱でも効果がある。
- 雑草が枯れるときの光は太陽光でいいのか → イエス。精製していないALAは金ミネラルも含むので植物が元気になる。
- 体温があがるのはなぜ → ミトコンドリアの活性があがるので、安静時の体温があがる。 運動をしなくても体温があがるので代謝、免疫系の活性があがる。
- ALAを飲んで効果がないことはあるのか → 亜鉛不足はALAを摂取してもミトコンドリアの活性はあがらない。天然にこだわって食生活をしている人に亜鉛不足の人がいることがある。
